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Martindale wurde als jüngstes von drei Kindern von Margaret Pruitt Martindale und William Everett in Jacksonville, Texas geboren. Ihr Vater war neben einem Holzunternehmen auch als erfolgreicher Hundeführer in Texas und dem gesamten Süden der USA bekannt. Ihr ältester Bruder ist Billy Bobby, ein ehemaliger Golfprofi und heutiger Golfpatzdesigner. Ihr mittlerer Bruder Bobby Tim war Elektriker und verstarb 2004.
Nach ihrem Schulabschluss 1969 besuchte sie das Lon Morris College in ihrer Heimatstadt Jacksonville und anschließend die University of Michigan in Ann Arbor. Ihre Jugend war von Cheerleading, Golf und Theater geprägt. Als sie während ihrer Zeit in Michigan einen Sommerkurs in Harvard absolvierte und dort Die Dreigroschenoper von Bertolt Brecht aufführte, entschied sie sich das Theaterspielen professionell zu verfolgen. Dort stand sie des Weiteren mit Jonathan Frakes und Christopher Reeve auf der Bühne.
In den 1980er Jahren arbeitete sie vier Jahre am Actors Theatre of Louisville, wo sie Kathy Bates kennenlernte. Im Jahr 1987 spielte sie in der Off-Broadway-Inszenierung von Magnolien aus Stahl die Hauptrolle der Truvy, eine ihrer ersten großen Rollen. Das Stück wurde so ein großer Erfolg, dass daraus ein Film mit Dolly Parton entstand. Sie war überwiegend in Off-Broadway-Stücken zu sehen, bis sie 2004 ihr Broadway-Debüt in einer Inszenierung von Tennessee Williams’ Die Katze auf dem heißen Blechdach in der Rolle der Big Mama gab und dafür eine Tony-Award-Nominierung als beste Nebendarstellerin erhielt.
Martindale ist vor allem seit den 2000er Jahren durch eine Vielzahl an Auftritten in Nebenrollen bekannt. So war sie zwischen 2006 und 2008 in den ersten drei Staffeln von Dexter zu sehen. In den Jahren 2007 und 2008 als Nina Burns in The Riches. 2009 spielte sie in Hannah Montana – Der Film die Großmutter Ruby. In der zweiten Staffel der FX-Serie Justified spielte sie 2011 Mags Bennett, die Hauptgegenspielerin des U.S. Marshal Raylan Givens. Hierfür erhielt sie bei der Primetime-Emmy-Verleihung 2011 einen Emmy in der Kategorie Beste Nebendarstellerin in einer Dramaserie sowie Nominierungen für den Satellite Award 2011 als Beste Nebendarstellerin in einer Fernsehproduktion
und den Television Critics Association Award 2011 für die Beste Leistung in einer Dramaserie. 2012 spielte sie in einer Folge der zweiten Staffel von Suits mit und 2013 bei New Girl.
Martindale ist seit 1986 mit dem Musiker Bill Boals verheiratet und hat mit ihm die gemeinsame Tochter Margaret. Sie lebt in dem New Yorker Stadtteil Upper West Side.
Filmografie (Auswahl)
1987: Once Agian (Fernsehfilm)
1988: The Child Saver (Fernsehfilm)
1989: Der Ruf des Adlers (Lonesome Dove) (Miniserie, Folge 1x3)